【编者按】学习了前一篇膜性肾病治疗标准临床实践|NDT:膜性肾病治疗标准后，这篇2022年发表的关于利妥昔单抗难治性膜性肾病也值得学习。

图片

摘要 

原发性膜性肾病（pMN）是一种自身免疫疾病，其特征在于靶向足细胞抗原的自身抗体导致补体激活和肾小球基底膜损伤。pMN是无糖尿病成年人肾病综合征的最常见原因。预后标志物的鉴定从根本上改变了pMN的愿景，并使KDIGO指南在2021年根据对肾功能进行性丧失风险的评估朝着更个性化的管理方向发展。pMN作为抗体介导的自身免疫性疾病的认识使利妥昔单抗等免疫抑制药物的使用合理化。

利妥昔单抗现在是pMN患者的一线免疫抑制疗法，已证明其安全性和有效性，可在60-80%的患者中缓解。对于其余的20-40%患者，可能有几种机制可以解释利妥昔单抗的难治性：(i) 利妥昔单抗生物利用度降低；（ii）针对利妥昔单抗的免疫反应；（iii）慢性肾小球损伤。利妥昔单抗难治性pMN患者的治疗仍然存在争议和挑战。

在这篇综述中，我们概述了pMN管理的最新进展（根据KDIGO 2021指南），对利妥昔单抗耐药的病理生理学的理解以及利妥昔单抗难治性pMN的管理。我们提出了一种基于免疫监测的治疗决策辅助工具，以识别与利妥昔单抗剂量不足或免疫接种相关的失败，以克服治疗耐药性。  

关键词：膜性肾病，利妥昔单抗，自身免疫，免疫监测，PLA2R1自身抗体，KDIGO（肾脏疾病：改善全球预后），免疫抑制治疗，肾病综合征 

1简介 

原发性膜性肾病（pMN）是一种影响肾小球的自身免疫性疾病，是非糖尿病高加索成年人肾病综合征的最常见原因。上皮下免疫沉积物的形成和补体激活是足细胞功能障碍的原因，导致肾病综合征的发作（1,2）。该疾病的病程变化很大，从自发缓解到持续性蛋白尿或终末期肾病（3,4）。pMN的治疗长期以来一直基于对6个月支持治疗期患者的统一管理（5），这可能导致肾病综合征的持续存在，在少数情况下可能因长期肾衰竭而复杂化（3,4）。最近对预后标志物的鉴定极大地改变了pMN的愿景，并使KDIGO肾小球疾病管理的临床实践指南在2021年发展成为基于评估肾功能进行性丧失风险的更个性化管理（6）。

pMN作为自身抗体驱动的疾病的识别和足细胞靶抗原的鉴定是pMN患者诊断，预后和随访的主要进展。除了M型磷脂酶A2受体1型（PLA2R1）和含血小板反应蛋白1型结构域的7A（THSD7A）外，最近还发现了其他新抗原（7）。这些发现合理化了B细胞耗竭药的使用，例如利妥昔单抗，一种靶向CD20的嵌合单克隆抗体。在过去的十年中，利妥昔单抗成为pMN的一线治疗药物，已被证明具有安全性和有效性（8-10）。

然而，20%至40%的患者对利妥昔单抗的第一疗程无反应（8-10），5%至28%的患者在缓解期后复发（9-12）。这些患者需要更个性化的方法来了解治疗失败的原因并提出替代治疗方案。最近描述的标记物可以预测对利妥昔单抗的反应，新的有希望的治疗选择可能有助于克服利妥昔单抗耐药性。本综述涵盖了pMN和利妥昔单抗难治性pMN管理的最新进展，并提出了一种用于pMN优化和个性化管理的治疗算法。

2原发性膜性肾病的治疗

2.1 治疗的新进展 

KDIGO 2012年肾小球疾病管理临床实践指南建议使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂进行支持治疗至少六个月，然后开始对肾病pMN进行免疫抑制治疗，无严重并发症（5）。KDIGO 2021肾小球疾病管理临床实践指南已经修改，考虑到自2012年的上一版以来pMN领域的众多进展（6）。在鉴定预后标志物方面取得了重要进展。因此，新指南建议根据pMN和肾病综合征患者的肾脏疾病进展风险对其进行分类，以提供个性化管理。然而，另外几个标志物可以帮助对疾病的严重程度以及对治疗的反应进行分层。

2.2疾病严重程度的生物标志物 

持续性肾病综合征或肾脏疾病进展的风险应被视为多种因素的组合（图1）。KDIGO 2021指南和最近的评论（6,15）提出了基于这些风险因素的管理算法。

图片

图1 | 膜性肾病疾病进展的风险。PLA2R1，磷脂酶A2受体1型。pMN患者中Th2和Th17促炎性细胞因子增加（13, 14）。高抗PLA2R1抗体滴度、阳性表位扩展、针对细胞内抗原的抗体、尽管进行了最佳支持治疗仍高蛋白尿，以及肾功能恶化都与疾病进展的风险相关。研究表明，尿液低分子量蛋白和尿IgG排泄与pMN患者的疾病进展相关，但这些标志物在日常实践中很少使用。

2.2.1蛋白尿水平   

肾病综合征的严重程度，更具体地说，蛋白尿水平与肾功能恶化的风险相关（4,16）。蛋白尿>8 g/d超过6个月的患者长期肾功能受损的风险更高（16）。因此，尽管进行了良好的支持治疗，但对于持续性高蛋白尿患者应考虑进行免疫抑制治疗（6）。

2.2.2肾小球滤过率

肾功能降低定义为诊断时肾小球滤过率（GFR）<60 ml/min/1.73m2与进展为肾衰竭的风险较高相关（4,16,17）。因此，肾功能恶化的患者可以立即接受免疫抑制治疗。在这种情况下，KDIGO 2021指南推荐利妥昔单抗和环磷酰胺作为一线治疗（6）。

2.2.3尿低分子量蛋白与尿IgG排泄  

β-2微球蛋白（ub2m）和α-1微球蛋白（ua1m）（即低分子量蛋白）的尿排泄已被证明与pMN患者的疾病进展和肾功能演变相关（18-20）。尿IgG排泄已被证明可以预测pMN患者肾功能的演变（20,21）。

2.2.4磷脂酶A2受体1型抗体滴度  

2009年，PLA2R1被确定为70-80%的pMN患者的主要足细胞抗原（22）。抗PLA2R1抗体对pMN的诊断具有高度特异性（23）。因此，根据KDIGO 2021指南，在抗PLA2R1抗体检测阳性的肾病综合征患者，不需要进行肾脏活检来确认pMN诊断（6）。PLA2R1抗体滴度与疾病活动相关，因为抗体通常在自发或治疗诱导的缓解期间消失，并在复发时再次出现（24）。   

抗PLA2R1抗体滴度也与疾病预后相关：诊断时滴度高与自发性（25-29）或治疗引起的临床缓解率较低（30）相关。高滴度抗PLA2R1患者的临床缓解明显晚于低滴度患者（26）。此外，在先前的非肾病患者中，诊断时高抗PLA2R1滴度与长期肾功能不全的风险较高（31,32）和发生肾病综合征的风险较高有关（33）。然而，在这些研究中，用于高滴度的阈值有所不同，因此尚不清楚应该使用什么样的特异性抗体水平来预测疾病进展的风险。抗PLA2R1抗体滴度大于50或150 RU/mL似乎可以合理地定义高抗体滴度（6,15）。在50至150 RU/mL之间，PLA2R1表位扩散分析可能是评估患者预后的重要附加工具。相反，与PLA2R1相关的pMN患者的低滴度或不存在抗PLA2R1抗体与自发性临床缓解的可能性更高相关（25-29、33、34）。随访期间自身抗体的减少或消失通常在临床缓解之前（24,30）。因此，随访期间基线较低和抗PLA2R1抗体滴度降低强烈预测自发缓解，因此有利于单独支持治疗。

另一方面，高基线或增加的抗PLA2R1抗体滴度与持续性肾病综合征和肾功能进行性丧失有关，这应该提前开始免疫抑制治疗（6）。

由于抗体滴度的重新出现或增加先于临床复发，因此在免疫抑制治疗后也应遵循抗PLA2R1抗体滴度（24,30）。对免疫抑制治疗的免疫反应可能指导治疗方案的适应。KDIGO 2021指南建议在治疗开始后三个月进行首次评估，监测抗PLA2R1抗体滴度。

2.2.5磷脂酶A2受体1型抗体表位扩散  

表位扩展是指针对不同于主要表位的其他表位的免疫反应的发展，没有任何交叉反应。这一过程在抗击传染性病原体方面很常见。表位可能位于同一抗原（称为分子内表位扩散）或不同抗原（称为分子间表位扩散）上（35）。

这种现象在Heymann肾炎（一种膜性肾病的大鼠模型）中有描述（36）。在该模型中，仅用显性巨蛋白表位免疫的大鼠逐渐发展出针对巨蛋白其他表位的免疫，这与疾病的恶化有关。PLA2R1患者也可能发生同样的过程。PLA2R1由几个结构域组成：（i）富含半胱氨酸的结构域（CysR），（ii）纤连蛋白II型结构域（FnII）和（iii）八个C型凝集素结构域（CTLD1至CTLD8）（37）。我们和其他人已经鉴定出几种可被抗PLA2R1抗体识别的不同表位（37-40）：CysR（主要表位），CTLD1，CTLD7和CTLD8。在其中一项研究中，67%与抗PLA2R1抗体相关的pMN患者除了显性表位CysR外，还具有针对CTLD1和/或CTLD7的抗体，从而定义了分子内表位扩散。与没有表位扩散的患者相比，表位扩散的患者在诊断时蛋白尿水平较高，肾脏存活率较差，自发缓解率较低（37）。

在GEMRITUX队列中，非扩散者患者在六个月时的自发缓解率为45%，而扩散者的自发缓解率为5%（41）。表位扩散是肾预后不良的独立危险因素（定义为随访结束时持续性蛋白尿>4 g/g和/或CKD-EPI公式估计的GFR<45 ml/min/1.73m2）和治疗失败（37,41）。

然而，最近一项使用不同检测技术的研究表明，表位扩散没有额外的预测价值（40）。可能是由于缺乏共识，表位扩散没有进入KDIGO 2021指南提出的基于风险的pMN治疗算法。

2.2.6含有7A抗体滴度的抗血小板反应蛋白1型结构域  

大约3%的pMN患者中存在抗THSD7A抗体（43）。与抗PLA2R1抗体类似，抗THSD7A抗体滴度与疾病活动相关（44,45）。然而，由于THSD7A相关pMN的罕见性，关于抗THSD7A抗体滴度的预后价值的数据是有限的（44）。KDIGO 2021指南提出的管理算法不包括抗THSD7A抗体监测，但基于抗体滴度的管理也可能适用于THSD7A相关pMN患者。

在THSD7A相关的pMN中也描述了表位扩散的机制，但由于缺乏统计能力，无法评估扩散对预后的影响（46）。

2.2.7细胞因子概况和环境

环境因素可能在pMN的病理生理学中起作用。在中国，pMN的发病率与空气中细颗粒物的暴露水平相关（47,48）。基于功能方法，我们已经表明：（i）pMN患者的促炎性Th2和Th17细胞因子水平高于健康受试者，并且（ii）研究表明，高水平Th17细胞因子的患者居住在高度暴露于空气中细颗粒物的城市化地区。Th17细胞因子水平升高与更多的静脉血栓栓塞事件和10.5倍的复发风险相关（13）。然而，在日常临床实践中没有测量细胞因子谱，KDIGO 2021指南（6）提出的管理算法中也没有包括这一标准。

2.2.8针对细胞内抗原的抗体

已经在大量pMN患者中鉴定出针对不同细胞内足细胞抗原的抗体，例如醛糖还原酶，超氧化物歧化酶2和α-烯醇化酶（49,50）。在与PLA2R1相关的pMN中，针对超氧化物歧化酶2和α-烯醇化酶的免疫与较低的临床缓解率和较大的肾功能损害有关（51）。PLA2R1表位扩散的患者对这些细胞内抗原的免疫风险较高（51）。针对细胞内抗原的免疫可能是多发性致病机制的结果。

首先，抗体识别主要自身抗原上的显性表位（例如PLA2R1上的CysR）。随后（i）可能发生在主要自身抗原内的分子内表位扩散，并且（ii）随着抗体形成而扩散的分子间表位可以靶向细胞内自身抗原（例如醛糖还原酶，抗超氧化物歧化酶2和抗α-烯醇化酶）。这些分子内和分子间表位扩散将导致针对足细胞的免疫应答的扩增，并可能导致更严重的疾病进展（51）。然而，在日常临床实践中不进行针对细胞内抗原的抗体测试，并且KDIGO 2021指南（6）提出的管理算法中不包括该标准。

2.3利妥昔单抗治疗原发性膜性肾病 

迄今为止，烷化剂（例如环磷酰胺）是唯一被证明有效预防终末期肾病（ESKD）和死亡的治疗方法（52-54）。这些治疗建议的基础来自三十年前进行的研究，其中烷化剂比非免疫抑制性抗蛋白尿疗法改善了肾病综合征和肾脏疾病的进展（52,53）。然而，烷化剂联合皮质类固醇与严重感染，晚期恶性肿瘤，不孕症和其他严重不良事件的风险相关（55）。利妥昔单抗似乎更安全，临床缓解率高，这与长期保存肾功能有关。 

利妥昔单抗是一种抗CD20嵌合单克隆抗体，可通过细胞凋亡，补体介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性触发B细胞死亡（10）。

自2002年首次报道利妥昔单抗治疗pMN患者以来（56），利妥昔单抗由于其高安全性和有效性而逐渐成为pMN的首选治疗方法。在几项非随机研究中，利妥昔单抗治疗的pMN患者的缓解率为57%至89%（11,12,56,57）。

在一项大型回顾性观察队列研究中，van den Brand等人分析了100名接受利妥昔单抗治疗的患者与103名接受糖皮质激素加口服环磷酰胺治疗的患者的结局。在中位随访40个月期间，利妥昔单抗组的不良事件显著少于环磷酰胺/糖皮质激素组。尽管利妥昔单抗组部分缓解的累积发生率较低，但完全缓解率和血清肌酐翻倍，终末期肾病或死亡的复合终点在各组之间没有显著差异（55）。

在多中心随机对照试验GEMRITUX中，将利妥昔单抗（第1天和第8天2次输注375 mg/m2）联合非免疫抑制性抗蛋白尿治疗（NIAT）与单独使用NIAT进行比较（8）。在六个月时，两组之间的临床缓解率没有显著差异。然而，在延长的随访中（中位随访17个月后），报告有显著差异，65%的NIAT利妥昔单抗组出现临床缓解，但仅34%的NIAT单独组出现临床缓解（p<0.01）。此外，在第3个月（分别为56%和4%，p＜0.001）和第6个月（分别为50%和12%，p＝0.004），NIAT-利妥昔单抗组的抗PLA2R1抗体消耗率高于单独NIAT组。因此，利妥昔单抗在GEMRITUX研究中的延迟疗效可以通过免疫缓解先于临床缓解几个月的事实来解释（30）。

在多中心随机对照试验MENTOR中，将利妥昔单抗（第1天和第15天2次输注1克）与环孢素进行比较。利妥昔单抗在12个月时诱导临床缓解的效果与环孢素相同，但12个月后停用环孢菌素导致复发率增加，利妥昔单抗组24个月时的临床缓解率高于环孢菌素组（利妥昔单抗组为60%，环孢菌素组为20%，p＜0.001）。利妥昔单抗组自身抗体滴度的下降比环孢素组更快，更大，更持久。利妥昔单抗组11例（17%）和环孢菌素组20例（31%）发生严重不良事件（9）。

最近，一项随机对照试验RI-CYCLO比较了环磷酰胺/糖皮质激素方案与利妥昔单抗（第1天和第15天两次输注1克）诱导临床缓解的疗效（58）。在12个月时，利妥昔单抗组23/37（62%）患者和环磷酰胺/糖皮质激素组27/37（73%）患者完全或部分缓解。在24个月时，两组完全缓解和部分缓解的概率相当。两组之间严重不良事件的发生率相当（利妥昔单抗组为19%，环磷酰胺/糖皮质激素组为14%）。作者得出结论：该试验未发现与环磷酰胺/糖皮质激素方案相比，利妥昔单抗在治疗pMN中具有更多益处或更少伤害的证据。

所有这些研究表明，与环磷酰胺或环孢素相比，利妥昔单抗具有显著的疗效，副作用有限。这支持使用利妥昔单抗作为pMN的一线治疗。

2.4钙调神经磷酸酶抑制剂在原发性膜性肾病中的作用 

钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）（例如环孢素和他克莫司）是抑制T细胞活化的免疫抑制疗法。CNI还被证明通过抑制Th17免疫反应而具有免疫调节作用，Th17免疫反应与pMN等自身免疫性疾病的发展有关（59-61）。在MENTOR试验中，环孢素在实现长期持续临床缓解方面不如利妥昔单抗有效（9）。此外，环孢素与停药后复发率高有关（环孢素组为53%，利妥昔单抗组为5%）和频繁的副作用。

Ramachandran等人比较了环磷酰胺和糖皮质激素联合治疗6个月与他克莫司联合治疗1年和泼尼松联合治疗6个月的长期疗效。。这项研究证实了六个月的环磷酰胺/糖皮质激素治疗与一年的他克莫司治疗的长期优越性（62）。

总之，这些研究表明，与利妥昔单抗或基于环磷酰胺/糖皮质激素的方案相比，CNI单药治疗方案不太可能实现长期临床缓解。因此，KDIGO 2021指南表明，CNI单一疗法仅在肾小球滤过率正常且疾病进展风险中等的患者中是合理的，因为这些患者的疾病较轻，达到缓解的可能性较大，以缩短蛋白尿的时间（6）。

3利妥昔单抗难治性膜性肾病

利妥昔单抗难治性pMN可以定义为在接受利妥昔单抗治疗后，临床和/或免疫学未达到缓解（即抗体滴度低于ELISA检测阈值或间接免疫荧光试验结果为阴性）。了解治疗失败背后的机制可以确定利妥昔单抗难治性pMN的其他治疗策略。图2总结了治疗失败背后的主要机制。

3.1利妥昔单抗难治的原因

3.1.1利妥昔单抗剂量不足

利妥昔单抗剂量不足在pMN中并不罕见（63,64）。事实上，由于利妥昔单抗与白蛋白的结合及其在尿液中的消耗，与其他非肾病性自身免疫性疾病相比，利妥昔单抗在pMN中的生物利用度显著降低（63,65,66）。

图片

这些患者不太可能达到临床和免疫缓解（64）。患有最严重肾病综合征（基线白蛋白水平低于22.5 g/L）的患者在第3个月时更有可能检测不到血清利妥昔单抗水平（64）。血清利妥昔单抗水平可以通过ELISA测量（在法国约40欧元）。但是，并非所有中心都常规使用这种技术。如果需要，建议咨询专家中心。除了利妥昔单抗的尿液排泄外，靶向B细胞对利妥昔单抗的内化和破坏，以及新生儿IgG Fc受体（FcRn）的多态性（FcRn通过保护抗体免受溶酶体的降解，从而允许其在细胞环境中循环利用，减少抗体的清除）也可能降低利妥昔单抗的生物利用度（67-70）。  

3.1.2利妥昔单抗免疫

利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，包括人IgG1恒定区和鼠抗人CD20可变区。嵌合单克隆抗体的使用可能因抗药物抗体（ADA）如抗利妥昔单抗抗体的发展而变得复杂。利妥昔单抗治疗的患者中有23%至43%在随访期间产生抗利妥昔单抗抗体（57,71）。这些抗药性抗体（ADAs）在10名患者中有8名（80%）中和了利妥昔单抗的活性（包括补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性）。抗利妥昔单抗抗体导致更快的B细胞重建和更高的复发率（71）。因此，金沙电玩对于先前接受过利妥昔单抗治疗的患者，在开始新的利妥昔单抗疗程之前，应系统地测试抗利妥昔单抗抗体。抗利妥昔单抗抗体可以通过ELISA（在法国约40欧元）进行测量。如果需要，建议咨询专家中心。    

3.1.3肾小球滤过屏障的慢性和不可逆损伤

肾小球纤维损伤的存在可能是导致严重蛋白尿的原因。对于多种免疫抑制疗法难治的患者，可能很难区分原发性免疫抑制抵抗和继发于慢性和不可逆肾小球损伤的抵抗。在这些患者中，重复肾活检和免疫活性监测（抗PLA2R1或抗THSD7A滴度）可能有助于区分可能受益于额外免疫抑制治疗的免疫活动性疾病患者（24,44,45），以及具有广泛慢性组织学病变的患者，其中额外的免疫抑制治疗无效。

3.2利妥昔单抗难治性膜性肾病的治疗    

KDIGO 2021指南建议，对第一疗程利妥昔单抗难治的患者应接受第二疗程利妥昔单抗和钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）或环磷酰胺和糖皮质激素（6）。然而，这并没有考虑到利妥昔单抗难治的原因。基于利妥昔单抗和抗利妥昔单抗抗体免疫监测的方法将允许更有针对性的管理。

3.2.1优化的支持疗法

为了减少利妥昔单抗的蛋白尿和尿液排泄，应优化支持治疗。它应该包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂），利尿剂以及低钠饮食（<2 g/d）（6,72,73）。控制细胞外超负荷和动脉血压是肾病综合征治疗的主要组成部分；收缩压应小于120 mmHg（6）。在没有肾功能衰竭的情况下，蛋白质摄入量应为0.8至1 g/kg/d（如果蛋白尿>5 g/d：每1g蛋白质损失增加1g）（6）。不推荐高蛋白或低蛋白饮食。建议高胆固醇患者服用低脂饮食，以预防心血管并发症（6）。

3.2.2利妥昔单抗剂量

在肾病患者中，由于利妥昔单抗在尿液中的消除，利妥昔单抗的生物利用度降低（63,64）。关于用于肾病患者的利妥昔单抗给药方案仍存在不确定性。

在GEMRITUX研究中，利妥昔单抗治疗六个月后B细胞未被完全消耗，这表明所使用的剂量（间隔一周的两次375 mg/m²注射）并不理想。这种B细胞未被耗竭的情况可能解释了利妥昔单抗-非免疫抑制药物治疗（NIAT）组与单独使用NIAT组在6个月临床缓解率上没有显著差异的原因（8）。

最近，我们已经证明，大剂量利妥昔单抗方案（间隔两周两次1000 mg注射）对B细胞耗竭更有效，并且与GEMRITUX方案相比，临床缓解率更高（10）。高剂量利妥昔单抗方案在第3个月的中位残留利妥昔单抗水平高于GEMRITUX方案，并且与更高的临床缓解率相关。

最近的两项随机对照试验也使用了大剂量利妥昔单抗方案（即两次1000毫克注射）。尽管MENTOR研究中的基线抗PLA2R1滴度较高，但6个月的缓解率在MENTOR研究中的高剂量利妥昔单抗和GEMRITUX研究中的低剂量方案之间相当（8,9）。尽管基线抗PLA2R1滴度相当（8,58），但RI-CYCLO中高剂量利妥昔单抗的6个月缓解率高于GEMRITUX中的低剂量方案。这些数据也有利于大剂量利妥昔单抗。

由于严重肾病综合征患者利妥昔单抗剂量不足和治疗失败的风险较高（64），对这些患者使用较高的初始剂量利妥昔单抗可能通过完全消耗B细胞来降低治疗耐药的风险并增加缓解的可能性。表位扩散的患者似乎也需要高剂量的利妥昔单抗方案，而对于抗PLA2R1活性仅限于CysR的患者，低剂量的利妥昔单抗方案可能就足够了（10）。事实上，所有抗体仅限于CysR结构域的患者（非扩散者）在最后一次观察中进入缓解期，无论使用利妥昔单抗方案如何，而表位扩散的患者使用大剂量利妥昔单抗方案缓解的可能性更高（10）。同样，基线时抗PLA2R1抗体滴度高的患者使用大剂量利妥昔单抗方案更频繁地获得临床缓解（10）。

正在对PLA2R1相关pMN患者进行临床试验，以比较GEMRITUX方案（抗蛋白尿治疗六个月后的低剂量利妥昔单抗）与个性化治疗（根据患者在第0个月和第6个月的表位扩散状态对患者进行分层，并相应地用低剂量或高剂量利妥昔单抗方案治疗）（42）。

3.2.3重复注射利妥昔单抗

利妥昔单抗的再融合可以诱导利妥昔单抗难治患者的免疫和临床缓解（74,75）。Dahan等人描述了10名对利妥昔单抗初始疗程难治的患者，他们接受了利妥昔单抗治疗，其中8名患者缓解（74）。

对于与PLA2R1相关的pMN患者，抗PLA2R1抗体的免疫监测可能有助于指导利妥昔单抗治疗。在没有免疫缓解的情况下，在治疗开始后三个月和/或六个月重复注射利妥昔单抗可将12个月的临床缓解率提高至91%（76）。KDIGO 2021指南建议在第3个月和第6个月监测抗PLA2R1抗体，并对持续或增加抗PLA2R1滴度的患者给予额外的利妥昔单抗剂量（6）。

由于在患有肾病性pMN的患者中，随访期间血清利妥昔单抗水平较低，并且在第3个月未检测到利妥昔单抗水平与治疗失败的风险相关，利妥昔单抗免疫监测可能在治疗决策中具有重要作用（63,64）。在第3个月血清利妥昔单抗水平不可检测（< 2 µg/mL）的患者，如果第3个月蛋白尿大于5.5 g/d，他们在第6个月未能达到临床缓解（64）。对于这些患者，必须考虑额外的早期利妥昔单抗剂量。为了减少活跃肾病综合征患者的利妥昔单抗尿液流失，确保提供最大耐受剂量的支持治疗也很重要（无细胞外液过载且血清肌酐增加不超过30%以及无直立性低血压）。   

3.2.4人和人源化抗CD20抗体

已经开发出新一代人源化或完全人源化抗CD20抗体。Obinutuzumab和ofatumumab针对CD20上的不同表位，并且对CD20的亲和力高于利妥昔单抗（77,78）。

Obinutuzumab是一种人源化和糖工程化的II型抗CD20单克隆抗体。修饰obinutuzumab Fc片段的聚糖树以增强抗体依赖性细胞毒性（78）。

Ofatumumab是一种人类I型抗CD20抗体，比利妥昔单抗更有效地激活补体依赖性细胞毒性（77）。

与利妥昔单抗相比，Obinutuzumab和ofatumumab具有优异的体外和体内B细胞细胞毒性和较低的免疫风险（69,77）。这些新的单克隆抗体在ADA出现后对嵌合单克隆抗体产生抗性后，在一些自身免疫或炎症性疾病（如类风湿性关节炎，全身性自身免疫性疾病和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病）中显示出疗效（79,80）。只有20%的ADA患者抗利妥昔单抗抗体与obinutuzumab或ofatumumab交叉反应（71）。

在一系列四例利妥昔单抗难治性pMN患者中，obinutuzumab和ofatumumab可有效实现临床和免疫缓解（75,81-83）。然而，在非霍奇金淋巴瘤患者中比较ofatumumab或obinutuzumab与利妥昔单抗的随机对照试验尚未发现这些新单克隆抗体优于利妥昔单抗（84,85）。需要随机且效能强大的临床试验来评估开发抗利妥昔单抗抗体的pMN患者中人源化或人抗CD20的疗效和最佳剂量。

3.2.5    钙调磷脂酶抑制剂与利妥昔单抗联合

STARMEN试验比较了6个月诱导疗程与他克莫司（随后在另外三个月逐渐减量）联合6个月单剂量利妥昔单抗（1 g）与6个月甲基强的松龙和环磷酰胺的周期性治疗的有效性（86）。他克莫司/利妥昔单抗方案在24个月时获得临床缓解的效果不如环磷酰胺/糖皮质激素方案（分别为58%和84%），而两组的严重不良事件相似。环磷酰胺/糖皮质激素组（分别为77%和92%）在三个月和六个月时的免疫反应（抗PLA2R1抗体的消耗）也显著高于他克莫司/利妥昔单抗组（分别为45%和70%）。值得注意的是，在这项研究中，利妥昔单抗的加入延迟了六个月，这可能解释了这种组合的有限有效性。此外，这项研究有一些局限性，包括他克莫司/利妥昔单抗组的男性患者比例较高，抗PLA2R1抗体滴度高于环磷酰胺/糖皮质激素组。

一项联合利妥昔单抗（第1天和第15天两次输注1克，6个月重复）和环孢素的初步试验显示，在24个月时，完全临床缓解率和免疫反应率明显高于MENTOR试验中单独使用利妥昔单抗或环孢素所观察到的（87,88）。

因此，对于因剂量不足而对利妥昔单抗产生耐药的患者，CNI（钙调神经磷酸酶抑制剂）与利妥昔单抗的联合治疗可能具有潜在的疗效。除了它们的免疫抑制和免疫调节作用外，CNI还可以通过引起肾小球小动脉血管收缩来减少利妥昔单抗的尿液丢失。重要的是要注意，这种组合可能会导致显着的免疫抑制，并增加感染风险。

3.2.6其他治疗

血浆置换，免疫吸附，霉酚酸酯（MMF），促肾上腺皮质激素（ACTH）和硼替佐米已被提议用于治疗难治性pMN。

已经提出在pMN的管理中进行血浆交换和免疫吸附以快速降低自身抗体的滴度。然而，在严重或难治性pMN患者中仅报道了小系列（83,89,90）。血浆交换和免疫吸附不能直接调节B细胞的增殖和活性，因此患者还接受了免疫抑制治疗。在患有严重疾病或常规治疗难治的患者中，血浆交换和免疫吸附联合免疫抑制治疗似乎比单独使用免疫抑制治疗更快地缓解。

MMF也被提议用于难治性pMN的管理。在一项针对16例pMN患者的研究中，包括15例类固醇耐药，6例烷化剂耐药和5例环孢菌素耐药患者，MMF治疗平均持续8个月，导致6例患者蛋白尿减半，2例患者部分临床缓解（91）。

ACTH用于五名对初始治疗有抵抗的pMN患者。三名患者先前接受过CNIs，两种环磷酰胺，两种类固醇，四种MMF，一名患者先前接受过利妥昔单抗。五名患者中有两名在ACTH治疗中获得了部分临床缓解，三名患者获得了免疫缓解（92）。

最后，一些案例研究报道了硼替佐米（一种抗浆细胞药物）联合糖皮质激素治疗一线免疫抑制剂难治性pMN的疗效（93-95）。   

缺乏证明这些治疗有效性的高质量数据。需要进行良好的随机临床试验来评估这些治疗在难治性pMN管理中的有效性。因此，这些治疗不应该用作一线治疗，应该与专家中心系统地讨论它们的使用。

3.2.7个性化管理

   (i) 疾病进展的风险评估（参见2.2疾病严重程度的生物标志物）；

（ii）更好地了解利妥昔单抗难治性pMN的病理生理学（见3.1利妥昔单抗耐药的原因）；

（iii）利妥昔单抗和ADAs免疫监测（见3.2利妥昔单抗难治性膜性肾病的管理）。 

图片

对于疾病进展风险高或非常高的患者，应立即开始免疫抑制治疗，而对于中低风险患者，可能会延迟3至6个月。

免疫监测可以以相当低的成本个性化初始治疗管理以及难治性或复发性pMN的管理（图3-5）。

我们建议在输注利妥昔单抗三个月后评估残余血清利妥昔单抗水平，以确定剂量不足的患者。需要优化的支持疗法来预防利妥昔单抗的尿液丢失。还可以讨论添加CNI。

图片

我们建议在利妥昔单抗难治的pMN或利妥昔单抗治疗后复发的pMN患者中测量抗利妥昔单抗抗体，以识别应接受人源或人源化抗CD20单克隆抗体治疗的患者（图4,5）。

图片

图5 | 复发性原发性膜性肾病患者的管理算法。

4膜性肾病的治疗前景

4.1补体抑制剂

补体在pMN发展中的致病性已得到充分证明（1,2,96）。C5b-9形成跨膜孔，可引起足细胞的渗透溶解。C5b-9还可以通过各种其他机制对肾小球滤过膜造成损伤，例如：（i）刺激活性氧，蛋白酶和前列腺素的产生；（ii）肌动蛋白细胞骨架的修饰和足细胞裂隙隔膜的改变；（iii）刺激TGF-β和细胞外基质成分的产生，以及（iv）限制足细胞增殖（97）。因此，阻断补体激活和C5b-9形成是一种有吸引力的治疗选择。因为IgG4可以激活凝集素途径（98），使用抑制共同最终补体途径的治疗应该优于针对单一上游补体途径的治疗。虽然针对补体途径似乎是pMN患者的一个有吸引力的选择，但依库珠单抗（一种与C5结合并阻止其裂解的单克隆抗体）的初步试验并未成功（99）。其他抗补体疗法正在pMN中进行评估（100）。

虽然单独使用抗补体疗法尚未被证明是有效的，但当与其他免疫抑制药物同时使用或在其他免疫抑制药物之前使用时，它们可能代表了一种补充策略。它们可以通过阻断补体激活来快速控制肾小球损伤，直到免疫抑制治疗导致循环抗体水平充分降低。然而，由于单克隆抗体（例如利妥昔单抗）的部分功效基于补体介导的细胞毒性，因此如果同时使用，抗补体疗法可能会限制单克隆抗体的作用。

4.2消除自身反应性B细胞并诱导免疫耐受

嵌合抗原受体（CAR）T细胞是一种基于T细胞的技术，通过基因工程表达对感兴趣的抗原特异的人工T细胞受体。CAR-T细胞目前用于癌症免疫治疗（101），是一种消除抗体介导的自身免疫性疾病中致病性B细胞的有希望的治疗策略（102）。在小鼠狼疮模型中，CD19 CAR T细胞持续消耗CD19 B细胞，消除自身抗体产生，减少疾病的临床表现并延长寿命（103）。

嵌合自身抗体受体T细胞（CAAR T细胞）是CAR T细胞的修饰形式。虽然CAR T细胞识别靶细胞上的特定表面抗原，但CAAR T细胞含有目标抗原的结构域。因此，CAAR T细胞通过特异性抗原识别并结合在自身反应性B细胞上表达的靶自身抗体，然后破坏自身反应性细胞。在表达靶自身抗原（即桥粒芯糖蛋白3）的寻常型天疱疮小鼠模型中，CAAR T细胞特异性且有效地消除了桥粒芯糖蛋白3特异性自身反应性B细胞（104）。

另一种替代方法是诱导免疫耐受，因为自身免疫性疾病的特征是丧失自身耐受性。由于pMN患者缺乏调节性T细胞（13，105，106），因此CAR Tregs的产生是抑制自身免疫表现的有希望的选择。CAR Tregs在脑脊髓炎和溃疡性结肠炎的小鼠模型中有效（107108）。这些纳米颗粒可能会诱导抗原特异性Tregs。然后，这些抗原特异性Tregs促进B细胞分化为抑制疾病的调节性B细胞，抑制自身抗原承载的抗原呈递细胞并抑制CD4 和CD8 T细胞，从而导致自身免疫表现的消退（109）。

因此，在常规治疗难治的pMN的背景下评估这些新的生物技术将是有意义的。

4.3细胞因子调节治疗

细胞因子可能在pMN的发病机制中起作用。我们已经表明，高血清IL-17A水平与pMN预后不良有关，其定义为更多的血栓栓塞并发症和更多的肾病综合征复发。利妥昔单抗治疗诱导Th1和调节性T细胞因子，但不影响Th17细胞因子（13）。这些数据提出了额外维持治疗以阻断Th17介导的炎症的问题。阻断可以通过使用抗IL6（例如siltuximab），抗IL6受体（例如tocilizumab），抗IL-17A（例如ixekizumab或secukinumab）或抗IL-17受体（例如brodalumab）与利妥昔单抗组合来实现。免疫调节剂的优点是不诱导免疫抑制，因此可以限制不良反应。这些治疗方法对于经常复发的患者可能很有价值。需要进一步的研究来评估它们单独或与标准免疫抑制治疗联合预防复发的有效性。 

4.4其他免疫抑制治疗

贝利尤单抗是一种人源IgG1-λ单克隆抗体，能够抑制B细胞活化因子（BAFF）。在pMN患者中，它降低了抗PLA2R1抗体水平和蛋白尿（110）。当比较belimumab与GEMRITUX研究中利妥昔单抗报告的抗PLA2R1抗体水平下降时，利妥昔单抗治疗患者的下降速度快于belimumab治疗患者。有人提出，利妥昔单抗的更快作用与立即的B细胞裂解有关，而belimumab的延迟作用与继发于BAFF结合和抑制的进行性B细胞“衰竭”有关（111）。需要进一步的研究来评估belimumab单独或与其他疗法联合使用对pMN的有效性。

正在进行的一项临床试验也正在评估抗CD38抗体治疗，以用抗PLA2R1抗体（NCT0415440）靶向pMN中的浆细胞。

4.5新的肾脏保护疗法

近年来已经开发出新的肾保护疗法。Sparsentan是一种双重内皮素a型和血管紧张素II 1型受体拮抗剂，在局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）中，它在减少蛋白尿方面优于伊贝沙坦（112）。

临床前研究表明，抑制肾小球迂回导向受体2（ROBO2）/slit导向配体2（SLIT2）信号传导可以稳定足细胞粘附并减少蛋白尿。正在进行一项研究，以评估ROBO2融合蛋白PF-06730512抑制ROBO2/SLIT2在FSGS患者中的有效性（113）。

钠/葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂联合使用已被证明在预防慢性肾病（CKD）患者肾衰竭方面具有价值（114，115）。

使用类固醇盐皮质激素受体拮抗剂治疗可降低血压和蛋白尿（116）。非奈利酮是一种选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂联合使用，已被证明可有效减少糖尿病肾病患者的白蛋白尿（117）。最近，在CKD和2型糖尿病患者中，非奈利酮已被证明比安慰剂降低了CKD进展和心血管事件的风险（118）。

这些治疗方法也可能对pMN有作用。需要进一步的研究来评估它们在这种适应症中的有效性。

5结论

最近在理解pMN的病理生理学和管理方面取得了重要进展。KDIGO 2021指南彻底改变了疾病管理模式的方法，从对所有患者的同质管理转变为基于疾病进展风险评估的个性化管理。目前，利妥昔单抗是pMN的一线治疗方法之一，已被证明具有安全性和有效性。对利妥昔单抗耐药机制的理解的最新进展使得有可能提出替代和更好的适应治疗方法，以提高临床缓解率并降低复发风险。

• 金沙电玩城
• 肾病
• 时间
• 模型
• 临床